Ricerca sul diabete tipo 1: scoperto un meccanismo che causa la morte delle cellule beta del pancreas e come disattivarlo
Uno studio internazionale condotto dal Centro di Ricerca Pediatrica Romeo ed Enrica Invernizzi dell’Università Statale di Milano – in collaborazione con altri centri, tra cui l’Università di Pisa e la Harvard Medical School di Boston – ha identificato un meccanismo responsabile della perdita delle beta cellule del pancreas (le cellule produttrici di insulina) nel diabete.
La ricerca ha anche rivelato come disattivare questo meccanismo tramite un trattamento farmacologico.
Ne parliamo con il prof. Paolo Fiorina*, professore ordinario di Endocrinologia, direttore del Centro di Ricerca Internazionale sul Diabete di tipo 1 presso il Centro di Ricerca Pediatrico Invernizzi di Milano, e con la prof.ssa Francesca D’Addio**, ricercatrice e docente di Endocrinologia, nonché primo autore dello studio pubblicato su Nature Communications, una delle riviste più prestigiose in ambito di medicina sperimentale con applicazione clinica.
La distruzione delle beta-cellule del pancreas è il nodo cruciale del diabete tipo 1
“Come noto, il diabete mellito di tipo 1 è una malattia autoimmune che colpisce principalmente bambini e adolescenti, ma anche adulti. In questi soggetti, il sistema immunitario distrugge progressivamente o completamente le beta-cellule del pancreas endocrino, che sono responsabili della produzione e secrezione di insulina, l’ormone che regola i livelli di glucosio nel sangue (glicemia).
Di conseguenza, è necessario somministrare insulina quotidianamente e per tutta la vita.
Ad oggi, non esiste ancora una strategia terapeutica efficace per preservare le cellule beta pancreatiche.
Tuttavia, la ricerca in questo campo è particolarmente attiva,” afferma il prof. Paolo Fiorina, direttore del Centro di Ricerca Internazionale sul Diabete di Tipo 1 presso il Centro di Ricerca Pediatrico Romeo ed Enrica Invernizzi.
Il pancreas endocrino è la parte del pancreas che secerne ormoni nel circolo sanguigno, come insulina, glucagone e altri. Si distingue dal pancreas esocrino, che produce enzimi digestivi destinati al tubo digerente per facilitare la digestione.
“Nelle nostre linee di ricerca, il diabete di tipo 1 è al centro di tutto, rappresentando uno degli aspetti principali dei nostri programmi. Stiamo esplorando una serie di approcci terapeutici innovativi per trattare la malattia, come lo studio che abbiamo appena pubblicato.
Io e il mio team ci occupiamo di ricerca sul diabete di tipo 1 da molti anni, full time dal 1997-1998, anno in cui mi sono specializzato, quindi da oltre vent’anni.
Già nei primi anni di specializzazione, mi occupavo di immunologia applicata al diabete.”
In condizioni normali, come viene mantenuta l’omeostasi delle beta-cellule pancreatiche?
“La massa e l’omeostasi delle cellule beta pancreatiche sono principalmente preservate e mantenute attraverso un delicato equilibrio tra proliferazione e morte cellulare, finemente regolato.
Diversi fattori di stress, come gluco-lipotossicità, stress ossidativo, attacco immunitario e infiltrazione, oltre ad altri ancora, alterano la funzione delle beta-cellule.
Anche i fattori di crescita e gli ormoni circolanti, che supportano la proliferazione, la nutrizione e il rinnovamento delle cellule beta pancreatiche, sono stati ampiamente studiati.
Tuttavia, si sa ancora poco su come prevenire la distruzione o la perdita delle beta-cellule. Le attuali terapie per il trattamento del diabete vengono ora testate per valutarne gli effetti potenziali nel preservare la sopravvivenza delle cellule beta, poiché il mantenimento della secrezione endogena di insulina, anche in quantità minime, potrebbe comunque migliorare il quadro clinico dei pazienti.
Negli ultimi anni, tuttavia, un numero crescente di studi suggerisce un’opportunità promettente: mirare specificamente al processo che porta alla morte delle cellule beta.
Questo potrebbe rappresentare un meccanismo chiave per preservare il pool di beta-cellule e, di conseguenza, prevenire o ritardare l’insorgenza del diabete,” sottolinea la prof.ssa Francesca D’Addio.
Quali sono i risultati dello studio? Sono state confermate le vostre ipotesi?
“Grazie alla ricerca condotta insieme ai colleghi dell’Università di Pisa e dell’Harvard Medical School di Boston, abbiamo scoperto che, nel diabete, si verifica un’alterata interazione tra un recettore e il suo ligando, un meccanismo che abbiamo denominato ‘asse TMEM219 – IGFBP3’.
Questo processo è in grado di determinare la morte delle cellule beta del pancreas, quelle responsabili della produzione di insulina.
Abbiamo inoltre scoperto che bloccando selettivamente, tramite un intervento farmacologico, questo asse, siamo in grado di proteggere le cellule beta pancreatiche dalla morte cellulare e prevenire l’insorgenza del diabete in modelli murini,” afferma la prof.ssa D’Addio.
Ci faccia capire meglio: che cosa sono TMEM219 e IGFBP3?
“TMEM219 è un recettore (‘death receptor’) recentemente scoperto, la cui espressione rende le cellule più vulnerabili ai numerosi fattori stressogeni e ne induce facilmente la morte cellulare programmata (apoptosi) attraverso il legame con il suo ligando, IGFBP3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3). IGFBP3 fa parte di un complesso proteico formato da sei proteine denominate IGF binding proteins, che agiscono come principale vettore dei fattori di crescita insulino-simile 1 (IGF-I) e IGF-II nel flusso sanguigno. Tuttavia, IGFBP3 ha anche un effetto indipendente sulle cellule staminali intestinali che esprimono il recettore TMEM219,” continua la prof.ssa D’Addio.
“Il ruolo cruciale di IGFBP3 nella modulazione del destino cellulare e della crescita dei tessuti è stato documentato in modelli preclinici, dove è stata osservata una massa beta-insulare ridotta seguita da dis-glicemia in presenza di sovraespressione costitutiva di IGFBP3. Alcuni studi hanno riscontrato livelli più elevati di IGFBP3 in pazienti con diabete di tipo 1 e tipo 2, e in soggetti a rischio di sviluppare diabete, così come in modelli sperimentali animali (murini) diabetici e pre-diabetici. Questi dati suggeriscono un’alterazione del segnale IGFBP3 – TMEM219 nel contesto del diabete. Ulteriori studi sono necessari.”
“Nello studio pubblicato su Nature Communications, ipotizziamo – e i risultati lo hanno confermato – che IGFBP3 agisca come un regolatore della massa delle cellule beta pancreatiche, legando il recettore TMEM219, che – come dimostriamo nello studio – è espresso nelle cellule beta delle isole pancreatiche in corso di diabete. L’asse IGFBP3 – TMEM219 che si attiva promuove così la distruzione programmata delle cellule beta. Le cellule in apoptosi subiscono modificazioni morfologiche e biochimiche che portano alla loro frammentazione, facilitandone la fagocitosi. Si tratta di un suicidio cellulare programmato.”
“Nello studio abbiamo indagato anche se l’inibizione selettiva – farmacologica o genetica – del segnale IGFBP3/TMEM219 possa proteggere la massa delle cellule beta, facilitarne la proliferazione e ritardare, se non prevenire, l’insorgenza del diabete. Questo suggerisce una nuova opzione terapeutica per i pazienti che soffrono di diabete, in particolare di diabete di tipo 1.”
“Quando presente in eccesso, la proteina IGFBP3 agisce come una sorta di ‘betatossina’, una tossina circolante per le cellule beta: la sua produzione aumenta in presenza di diabete ed è parzialmente responsabile della progressiva perdita delle cellule beta pancreatiche, attivando il recettore TMEM219.”
L’asse IGFBP3 e TMEM219 modula la sopravvivenza delle beta-cellule
“Il nuovo asse che abbiamo individuato è in grado di controllare il destino delle cellule beta pancreatiche e modularne la sopravvivenza,” afferma il prof. Paolo Fiorina, direttore del Centro di Ricerca Internazionale sul Diabete di tipo 1 presso il Centro di Ricerca Pediatrico Romeo ed Enrica Invernizzi.
“Lo studio mostra come questo meccanismo, attivato a livello del pancreas endocrino, sia capace di regolarne la funzione, in particolare per quanto riguarda le cellule beta responsabili della produzione di insulina.
L’aumento della proteina IGFBP3 nei pazienti affetti da diabete di tipo 1 suggerisce che questo fattore possa comportarsi come una tossina per le cellule beta pancreatiche in corso di diabete. IGFBP3, legandosi al recettore TMEM219 espresso sulla superficie delle cellule beta, ne provoca la morte programmata.
L’alterazione del segnale IGFBP3/TMEM219 porta così alla perdita delle cellule beta produttrici di insulina, contribuendo al danno beta cellulare che si sviluppa durante il diabete.”
Una conferma a tali risultati deriva dall’inibizione genetica selettiva del recettore TMEM219 presente sulle beta cellule pancreatiche in vivo
“Infatti, l’inibizione genetica e farmacologica dell’asse in questione è in grado di preservare la massa delle cellule beta, prevenire la morte cellulare (apoptosi) delle beta cellule e impedire l’insorgenza della malattia in vivo in modelli murini utilizzati per lo studio del diabete di tipo 1.
La possibilità di ristabilire il controllo dell’omeostasi delle cellule beta e prevenire la loro perdita è di straordinaria importanza per i pazienti affetti da diabete, in particolare per coloro che soffrono di diabete di tipo 1, dove la distruzione delle cellule beta è rapida e massiva, costringendo alla necessità di terapia insulinica,” sottolinea il prof. Paolo Fiorina.
Il blocco del danno indotto dall’attivazione dell’asse IGFBP3/TMEM219 rappresenta una futura opzione terapeutica di grande rilevanza clinica per la diabetologia
“La comprensione di questo meccanismo e delle sue alterazioni nel contesto del diabete apre nuove opportunità per lo sviluppo di molecole farmacologiche mirate a inibire l’azione tossica di IGFBP3 sulla massa beta cellulare, preservandone la funzione il più a lungo possibile e quindi la produzione endogena di insulina,” aggiunge la prof.ssa D’Addio.
Il prof. Paolo Fiorina conclude ringraziando la Fondazione Romeo ed Enrica Invernizzi per aver reso possibile questo studio e per il continuo, straordinario supporto alla ricerca scientifica finalizzata alla cura del diabete di tipo 1.
“Questo è un altro successo del Centro di Ricerca Pediatrica Romeo ed Enrica Invernizzi, che si aggiunge a quelli recentemente presentati,” commenta il prof. Gian Vincenzo Zuccotti, direttore del Centro. “Il nostro Centro ha compiuto significativi progressi in questi cinque anni, in particolare nella ricerca traslazionale, che si propone di trasformare i risultati della ricerca di base in applicazioni cliniche, con l’obiettivo di diventare un punto di riferimento per la ricerca scientifica in Italia e un polo all’avanguardia nella cura del diabete di tipo 1.” Prosegue il prof. Gian Vincenzo Zuccotti: “Senza la collaborazione con l’Università di Milano e i Dipartimenti Clinici del Polo Ospedaliero Luigi Sacco, questo risultato sarebbe stato difficile, se non impossibile, senza il fondamentale sostegno della Fondazione Romeo ed Enrica Invernizzi che continua a supportarci per fare sempre di più in questo campo di ricerca.”
Reference
Francesca D’Addio, Anna Maestroni, Emma Assi, Moufida Ben Nasr, Giovanni Amabile, Vera Usuelli, Cristian Loretelli, Federico Bertuzzi, Barbara Antonioli, Francesco Cardarelli, Basset El Essawy, Anna Solini, Ivan C. Gerling, Cristina Bianchi, Gabriella Becchi, Serena Mazzucchelli, Domenico Corradi, Gian Paolo Fadini, Diego Foschi, James F. Markmann, Emanuela Orsi, Jan Škrha Jr, Maria Gabriella Camboni, Reza Abdi, A. M. James Shapiro, Franco Folli, Johnny Ludvigsson, Stefano Del Prato, Gianvincenzo Zuccotti & Paolo Fiorina
The IGFBP3/TMEM219 pathway regulates beta cell homeostasis, Nature Communications volume 13, Article number: 684 (2022)
Prof. Paolo Fiorina, direttore del Centro di Ricerca Internazionale sul Diabete di Tipo 1 presso il Centro di Ricerca Pediatrico Invernizzi. Professore ordinario di Endocrinologia, Università Statale di Milano, Direttore UOS Diabetologia, Ospedali Fatebenefratelli-Sacco-Macedonio Melloni di Milano, Lecturer, Harvard Medical School, Boston, MA, USA, Associate Scientist, Boston Children’s Hospital, Boston, MA, USA
Prof.ssa Francesca D’Addio, professore associato di Endocrinologia presso il Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche L. Sacco. Ricercatrice d’eccellenza, collabora da anni con il prof. Paolo Fiorina presso il Centro di Ricerca Internazionale Romeo ed Enrica Invernizzi, che opera all’Ospedale Sacco. Il Centro ha come obiettivo: – Identificare le cause genetiche e ambientali del diabete tipo 1
– Prevenire il diabete tipo 1
– Sviluppare nuove terapie di sostituzione cellulare
– Prevenire o ridurre le complicanze (in particolare enteropatia e nefropatia)
– Applicare nuove tecnologie nella ricerca sul diabete tipo 1
Centro di Ricerca Pediatrica Romeo ed Enrica Invernizzi
Ospedale “L. Sacco” – Padiglione 62, 1° piano – Via Giovanni Battista Grassi, 74, 20157 Milano
www.crcpediatrico.org – www.casadiabete.it
