Immunostem, diabete di tipo 1: trattato il primo paziente con terapia genica e cellule staminali
Una nuova strategia cerca di intervenire direttamente sui meccanismi autoimmuni del diabete di tipo 1.
A Padova è iniziato il trattamento dei pazienti nell’ambito di Immunostem, una sperimentazione clinica di fase I/II che utilizza cellule staminali ematopoietiche del paziente, modificate geneticamente per esprimere PD-L1. Alle spalle del progetto c’è un percorso di ricerca sviluppato negli anni anche dal gruppo di Paolo Fiorina all’Università degli Studi di Milano.
Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune nella quale il sistema immunitario attacca progressivamente le cellule beta del pancreas, responsabili della produzione di insulina.
La terapia insulinica permette oggi di sostituire l’ormone che l’organismo non produce più in quantità sufficiente, ma la ricerca sta cercando da tempo una strada ulteriore: intervenire sul processo autoimmune che porta alla perdita delle cellule beta.
È in questo contesto che si inserisce Immunostem, una sperimentazione clinica italiana di terapia cellulare e genica che ha raggiunto nel 2026 la fase di trattamento nell’uomo.
Il primo paziente è stato trattato presso l’Azienda Ospedale-Università di Padova, dove viene condotta la sperimentazione, attualmente prevista per 15 partecipanti. Lo studio è autorizzato e registrato nel sistema europeo CTIS con il codice 2025-521304-21-00.
Ma cosa c’è realmente dietro questa notizia? E perché nel progetto è importante il lavoro svolto negli anni dal gruppo di ricerca guidato dal Prof. Paolo Fiorina?
Immunostem: una terapia che prova a intervenire sull’autoimmunità
L’idea alla base di Immunostem è diversa dalla semplice sostituzione dell’insulina.
La sperimentazione utilizza cellule staminali e progenitrici ematopoietiche autologhe, cioè cellule prelevate dallo stesso paziente che successivamente riceverà il trattamento.
Queste cellule vengono modificate geneticamente ex vivo, quindi al di fuori dell’organismo, attraverso un vettore lentivirale progettato per permettere l’espressione della proteina PD-L1.
Le cellule modificate vengono quindi somministrate nuovamente al paziente per via endovenosa. Il prodotto sperimentale è indicato nel registro europeo come cellule CD34+ autologhe modificate ex vivo per esprimere PD-L1.
L’obiettivo è sfruttare le proprietà immunoregolatorie di queste cellule per cercare di ridurre la risposta autoimmune e preservare la funzione delle cellule beta ancora presenti.
Non significa, però, che il trattamento abbia già dimostrato di poter guarire il diabete di tipo 1.
Questa è precisamente la domanda alla quale dovrà rispondere la sperimentazione clinica.
Perché proprio PD-L1?
Per comprendere Immunostem bisogna fare un passo indietro.
Il sistema immunitario dispone di meccanismi che servono a impedire che le cellule immunitarie attacchino indiscriminatamente i tessuti dell’organismo.
Questi sistemi contribuiscono alla cosiddetta tolleranza immunologica.
PD-L1 è una delle molecole coinvolte nella regolazione della risposta immunitaria.
Nel diabete di tipo 1, il gruppo di ricerca di Paolo Fiorina e collaboratori ha studiato proprio il ruolo di questa molecola nelle cellule staminali e progenitrici ematopoietiche.
Nel lavoro pubblicato nel 2017 su Science Translational Medicine, i ricercatori hanno osservato una ridotta espressione di PD-L1 nelle cellule staminali ematopoietiche in modelli di diabete autoimmune e hanno studiato se il ripristino di questa funzione potesse modificare la risposta autoimmune.
Gli esperimenti hanno mostrato che cellule ematopoietiche geneticamente modificate per aumentare l’espressione di PD-L1 potevano inibire la risposta autoimmune in vitro e invertire il diabete in modelli murini di diabete autoimmune.
È un risultato importante, ma va sottolineata una distinzione fondamentale:
un risultato ottenuto in modelli animali non dimostra automaticamente che la stessa strategia sia efficace nell’uomo.
È proprio il passaggio dalla ricerca preclinica alla sperimentazione clinica che Immunostem sta ora affrontando.
Il ruolo del Prof. Paolo Fiorina e del suo gruppo
Il professor Paolo Fiorina, professore ordinario di Endocrinologia presso l’Università degli Studi di Milano, è una delle figure scientifiche centrali nel percorso di ricerca che ha portato allo sviluppo di questa strategia.
Il suo gruppo presso il Centro di Riferimento Internazionale sul Diabete di tipo 1 dell’Università degli Studi di Milano studia da anni i meccanismi immunologici e cellulari coinvolti nel diabete di tipo 1.
Tra le linee di ricerca ufficialmente indicate dal Centro rientra proprio lo sviluppo di strategie terapeutiche basate sulla modificazione genetica o farmacologica delle cellule staminali ematopoietiche per il diabete di tipo 1 e altre patologie autoimmuni.
Il gruppo dispone inoltre di competenze in immunologia, biologia cellulare e molecolare, terapia genica e modelli sperimentali di diabete di tipo 1. Tra i brevetti riportati dall’Università di Milano figura anche “PD-L1 Expressing Hematopoietic Stem Cells And Uses”.
Una ricerca iniziata molti anni prima
Il lavoro su Immunostem non nasce quindi nel 2026.
Già nel 2011 il Prof. Paolo Fiorina e collaboratori avevano analizzato le possibili applicazioni immunologiche delle cellule staminali nel diabete di tipo 1, evidenziando il potenziale delle strategie cellulari per modificare la risposta autoimmune e proteggere le cellule beta residue.
Successivamente, il gruppo ha approfondito il ruolo delle cellule staminali ematopoietiche e dei loro meccanismi immunoregolatori.
Il lavoro pubblicato nel 2017 su Science Translational Medicine rappresenta un passaggio particolarmente significativo: gli autori hanno identificato una ridotta espressione di PD-L1 nelle cellule staminali ematopoietiche e hanno verificato, in modelli sperimentali, la possibilità di ripristinare questa funzione attraverso approcci genetici o farmacologici. Tra gli autori dello studio figurano, oltre al Prof. Paolo Fiorina, Prof. Moufida Ben Nasr, Prof.ssa Francesca D’Addio, Prof. Gian Paolo Fadini, Prof. Gian Vincenzo Zuccotti e altri ricercatori italiani e internazionali.
Quella ricerca costituisce una delle basi scientifiche del razionale che oggi viene portato nella sperimentazione clinica.
Dalla ricerca di laboratorio alla sperimentazione sull’uomo
Il passaggio dalla ricerca preclinica alla sperimentazione clinica richiede anni di lavoro.
Nel progetto Immunostem convergono competenze dell’Università degli Studi di Milano e dell’Università degli Studi di Padova.
Il progetto nasce dalla collaborazione tra il Prof. Paolo Fiorina, per l’Università di Milano, e Alessandra Biffi, professoressa dell’Università di Padova e direttrice della UOC di Oncoematologia Pediatrica. Dalla collaborazione tra i due atenei è nata Altheia Science, PMI innovativa e spin-off delle due università, che è sponsor dello studio clinico.
A Padova la sperimentazione clinica è guidata dal professor Gian Paolo Fadini, direttore della UOC Malattie del Metabolismo dell’Azienda Ospedale-Università di Padova, indicato come principal investigator dello studio.
Questo permette di distinguere chiaramente i diversi livelli del progetto:
- Paolo Fiorina e il gruppo dell’Università di Milano: ricerca sul diabete di tipo 1, sulle cellule staminali ematopoietiche e sui meccanismi immunoregolatori alla base del razionale PD-L1;
- Alessandra Biffi e il gruppo di Padova: competenze nell’ambito delle terapie cellulari e geniche e della loro applicazione clinica;
- Gian Paolo Fadini: principal investigator della sperimentazione clinica Immunostem;
- Altheia Science: spin-off dei due atenei e sponsor dello studio.
Che cosa è stato dimostrato finora?
Questa è probabilmente la domanda più importante per chi legge la notizia.
La risposta deve distinguere tre livelli.
1. Esistono risultati scientifici preclinici
Il gruppo di ricerca ha prodotto dati sperimentali che indicano un ruolo di PD-L1 nella regolazione della risposta autoimmune e hanno mostrato effetti favorevoli della sua espressione nelle cellule staminali ematopoietiche in modelli sperimentali di diabete.
2. La strategia è arrivata alla sperimentazione clinica
Immunostem è stata autorizzata per la sperimentazione sull’uomo e il trial è classificato come studio di fase I/II. Il registro CTIS indica che la sperimentazione è in corso e in reclutamento, con 15 partecipanti previsti e un unico sito clinico in Italia, presso l’Azienda Ospedaliera di Padova.
3. L’efficacia nell’uomo deve ancora essere dimostrata
Il trattamento del primo paziente è un passaggio importante perché segna l’ingresso della strategia nella sperimentazione clinica.
Non rappresenta però la dimostrazione che Immunostem sia efficace.
Lo studio dovrà stabilire innanzitutto se il trattamento è sicuro e raccogliere i primi dati sulla sua attività biologica e clinica.
Che cosa valuterà lo studio?
La sperimentazione è progettata per valutare la sicurezza e raccogliere informazioni preliminari sull’effetto del trattamento.
Tra gli aspetti di interesse rientrano:
- la sicurezza della procedura;
- gli eventuali eventi avversi;
- la funzione residua delle cellule beta;
- la produzione endogena di insulina;
- il fabbisogno di insulina esogena;
- alcuni parametri del controllo metabolico;
- la possibile capacità di preservare la funzione beta-cellulare.
Il registro europeo identifica come prodotto sperimentale le cellule CD34+ autologhe modificate ex vivo per esprimere PD-L1 e indica lo studio come “ongoing, recruiting”.
Perché intervenire all’esordio del diabete?
Il momento in cui viene diagnosticato il diabete di tipo 1 può essere particolarmente importante per questo tipo di strategia.
Quando compare la malattia clinicamente manifesta, infatti, la distruzione autoimmune delle cellule beta è già iniziata, ma può essere ancora presente una quota di cellule funzionanti.
Questo significa che, almeno sul piano teorico, una terapia capace di ridurre l’attacco autoimmune potrebbe cercare di preservare la funzione residua.
Immunostem è quindi indirizzata a persone con diabete di tipo 1 di recente insorgenza.
L’obiettivo non è semplicemente ridurre la glicemia nel breve periodo, ma verificare se sia possibile modificare il processo biologico che contribuisce alla perdita progressiva della produzione endogena di insulina.
Cellule staminali: non significa “rigenerare automaticamente il pancreas”
Il termine cellule staminali può generare aspettative eccessive.
Immunostem non consiste semplicemente nel somministrare cellule staminali con l’obiettivo di farle trasformare in nuove cellule beta pancreatiche.
La strategia è diversa.
Le cellule utilizzate sono cellule staminali e progenitrici ematopoietiche, appartenenti al sistema che contribuisce alla formazione delle cellule del sangue e all’organizzazione della risposta immunitaria.
La loro modifica genetica mira a far esprimere PD-L1 e quindi a sfruttarne le potenziali proprietà immunoregolatorie.
Il razionale, dunque, è principalmente immunologico, non quello di una semplice sostituzione delle cellule beta perdute.
Terapia genica: cosa significa in questo caso?
Anche il termine terapia genica merita una spiegazione.
Nel caso di Immunostem, le cellule vengono prelevate dal paziente e modificate geneticamente al di fuori dell’organismo.
La modifica viene realizzata attraverso un vettore lentivirale che introduce nelle cellule la sequenza necessaria per l’espressione della forma umana di PD-L1.
Successivamente le cellule modificate vengono reinfuse nel paziente.
Si tratta quindi di una forma di terapia genica ex vivo, nella quale la modifica genetica viene effettuata sulle cellule che saranno successivamente somministrate. Il registro CTIS identifica specificamente il prodotto come cellule CD34+ autologhe trasdotte ex vivo con un vettore lentivirale.
Il precedente lavoro sulle cellule staminali
Il percorso scientifico del gruppo Fiorina è particolarmente interessante perché non riguarda esclusivamente Immunostem.
Una parte della ricerca ha studiato le proprietà immunoregolatorie delle cellule staminali ematopoietiche e la possibilità di utilizzarle nel diabete di tipo 1.
Nel 2014, per esempio, una ricerca multicentrica pubblicata su Diabetes ha analizzato il trapianto autologo non mieloablativo di cellule staminali ematopoietiche nel diabete di tipo 1 di nuova insorgenza. Paolo Fiorina figura tra gli autori dello studio.
Successivamente, il gruppo ha approfondito il modo in cui queste cellule possono essere modificate per potenziarne le caratteristiche immunoregolatorie.
Una revisione pubblicata nel 2021 ha sintetizzato proprio il percorso delle ricerche sulle cellule staminali ematopoietiche nel diabete di tipo 1, sottolineando il potenziale delle cellule geneticamente modificate come nuova strategia biologica, pur evidenziando la necessità di ulteriori studi clinici.
Cosa significa davvero il trattamento del primo paziente?
La notizia del primo paziente trattato è importante soprattutto perché segna un passaggio di fase della ricerca.
Per anni una determinata ipotesi può essere studiata attraverso esperimenti di laboratorio e modelli animali.
Quando una strategia viene autorizzata alla sperimentazione sull’uomo, significa che ha raggiunto un livello di evidenza preclinica e di preparazione regolatoria sufficiente per essere sottoposta a una valutazione clinica secondo un protocollo approvato.
Ma l’inizio di una sperimentazione non coincide con la sua conclusione.
Nel caso di Immunostem, bisognerà attendere i dati dei partecipanti trattati e il follow-up previsto dal protocollo per capire se la strategia sarà sicura e se produrrà effettivamente un beneficio sulla funzione beta-cellulare e sul decorso della malattia.
Potrebbe diventare una cura per il diabete di tipo 1?
Oggi è troppo presto per dirlo.
Il termine “cura” implica un livello di evidenza che Immunostem non ha ancora raggiunto.
La sperimentazione deve ancora stabilire:
- se il trattamento è sufficientemente sicuro;
- se riesce a modulare effettivamente la risposta autoimmune nell’uomo;
- se riesce a preservare la funzione delle cellule beta;
- quanto potrebbe durare un eventuale effetto;
- se può ridurre il fabbisogno insulinico;
- quali possano essere i benefici e i rischi a medio e lungo termine;
- se i risultati potranno essere confermati in studi clinici più ampi.
Per questo, allo stato attuale, Immunostem deve essere considerata una terapia sperimentale e non un trattamento disponibile per le persone con diabete di tipo 1. Il prodotto sperimentale risulta infatti ancora non autorizzato nel registro CTIS.
Una ricerca italiana costruita in più fasi
La storia di Immunostem mostra un elemento spesso poco visibile quando si legge una notizia sulla ricerca: una sperimentazione clinica non nasce dall’oggi al domani.
Nel caso di questa strategia si possono riconoscere diversi passaggi:
ricerca sui meccanismi immunologici → studio delle cellule staminali ematopoietiche → identificazione del ruolo di PD-L1 → risultati preclinici → sviluppo della tecnologia → autorizzazione della sperimentazione → trattamento dei primi pazienti.
Il percorso coinvolge competenze e gruppi di ricerca differenti.
L’Università degli Studi di Milano, attraverso il gruppo di Paolo Fiorina, ha sviluppato una parte importante delle conoscenze scientifiche alla base dell’approccio PD-L1; l’Università di Padova ha contribuito allo sviluppo della componente di terapia genica e cellulare e ospita la sperimentazione clinica. Le due università hanno inoltre dato vita ad Altheia Science, sponsor dello studio.
Cosa dobbiamo aspettarci adesso?
Il prossimo passaggio non sarà quindi cercare di stabilire immediatamente se Immunostem rappresenti una cura.
Sarà osservare cosa emergerà dalla sperimentazione.
I ricercatori dovranno raccogliere dati sulla sicurezza e sull’effetto biologico della terapia e verificare se i segnali osservati nella ricerca preclinica saranno confermati nell’uomo.
È questo il momento in cui una promettente ipotesi scientifica comincia a confrontarsi con la complessità della medicina clinica.
Per le persone con diabete di tipo 1, la notizia rappresenta quindi un importante sviluppo della ricerca, ma non cambia, al momento, le indicazioni terapeutiche della pratica clinica.
L’insulina e le tecnologie oggi disponibili per il monitoraggio e la gestione della glicemia rimangono gli strumenti attraverso i quali viene gestita la malattia.
Immunostem guarda invece al futuro: prova a verificare se sia possibile intervenire più a monte, sul meccanismo autoimmune che porta alla perdita delle cellule beta.
Il primo paziente trattato non rappresenta la fine del percorso, ma l’inizio della fase più importante: capire se questa strategia può funzionare anche nell’uomo.
Immunostem è una sperimentazione clinica italiana di fase I/II che utilizza cellule staminali ematopoietiche autologhe geneticamente modificate per esprimere PD-L1.
Il razionale nasce da un percorso di ricerca sul diabete di tipo 1 e sull’immunoregolazione sviluppato anche dal gruppo di Paolo Fiorina presso l’Università degli Studi di Milano.
Gli studi preclinici hanno evidenziato che il ripristino dell’espressione di PD-L1 nelle cellule staminali ematopoietiche può ridurre la risposta autoimmune e invertire il diabete in modelli sperimentali. Questi risultati, però, non equivalgono a una dimostrazione di efficacia nell’uomo.
Nel 2026 la strategia è arrivata alla sperimentazione clinica a Padova. Il principal investigator dello studio è Gian Paolo Fadini, mentre il progetto nasce dalla collaborazione tra l’Università di Padova e l’Università degli Studi di Milano, con il coinvolgimento di Alessandra Biffi e Paolo Fiorina e di Altheia Science.
Il primo paziente trattato è quindi un passaggio importante, ma saranno i risultati della sperimentazione a dirci se Immunostem potrà realmente diventare, in futuro, una nuova strategia terapeutica per il diabete di tipo 1.
Riferimenti scientifici
- Ben Nasr M, Tezza S, D’Addio F, et al. PD-L1 genetic overexpression or pharmacological restoration in hematopoietic stem and progenitor cells reverses autoimmune diabetes. Science Translational Medicine. 2017;9(416). DOI: 10.1126/scitranslmed.aam7543.
- Fiorina P, Voltarelli J, Zavazava N. Immunological applications of stem cells in type 1 diabetes. Endocrine Reviews. 2011;32(6):725-754. DOI: 10.1210/er.2011-0008.
- D’Addio F, Valderrama Vasquez A, Ben Nasr M, et al. Autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in new-onset type 1 diabetes: a multicenter analysis. Diabetes. 2014;63(9):3041-3046. DOI: 10.2337/db14-0295.
- Pastore I, Assi E, Ben Nasr M, et al. Hematopoietic Stem Cells in Type 1 Diabetes. Frontiers in Immunology. 2021;12:694118.
- Università degli Studi di Milano – Centro di Riferimento Internazionale sul Diabete di tipo 1, gruppo di ricerca e linee scientifiche del professor Paolo Fiorina.
- Università degli Studi di Padova – Immunostem, informazioni istituzionali sulla sperimentazione clinica e sulla collaborazione tra Università di Padova e Università di Milano.
- Clinical Trials Information System (CTIS) – studio 2025-521304-21-00, Immunostem, fase I/II, 15 partecipanti previsti, Azienda Ospedaliera di Padova.
