SURPASS-CVOT: confronto CV tra tirzepatide e dulaglutide
Una sfida tra due protagonisti dell’innovazione terapeutica
Negli ultimi anni gli agonisti recettoriali del GLP-1 hanno cambiato radicalmente il trattamento del diabete tipo 2 (T2DM), dimostrando non solo efficacia sul controllo glicemico ma anche benefici cardiovascolari. In questo scenario, lo studio SURPASS-CVOT ha rappresentato una delle sfide più attese: il confronto diretto tra tirzepatide, il primo agonista duale GIP/GLP-1, e dulaglutide, molecola che aveva già dimostrato una significativa protezione cardiovascolare nello studio REWIND.
A differenza della maggior parte dei trial cardiovascolari condotti nel diabete, SURPASS-CVOT non ha utilizzato un placebo come comparatore, ma un farmaco attivo con comprovata efficacia cardiovascolare. Questo ha reso il confronto particolarmente rigoroso e clinicamente rilevante.
Disegno dello studio
SURPASS-CVOT ha arruolato oltre 13.000 persone con diabete tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere tirzepatide (fino a 15 mg una volta a settimana) oppure dulaglutide 1,5 mg settimanale, con un follow-up mediano di circa quattro anni.
L’endpoint primario era costituito dal classico MACE a tre componenti (3-point MACE):
- morte cardiovascolare;
- infarto miocardico non fatale;
- ictus non fatale.
L’obiettivo principale era dimostrare la non inferiorità di tirzepatide rispetto a dulaglutide.
Il risultato principale: non inferiorità raggiunta, superiorità mancata
Durante il follow-up l’endpoint primario si è verificato nel 12% dei pazienti trattati con tirzepatide e nel 13% di quelli trattati con dulaglutide.
L’hazard ratio è risultato pari a 0,92 (IC 95,3%: 0,83-1,01), consentendo di raggiungere il criterio statistico di non inferiorità, ma non quello di superiorità. In altre parole, tirzepatide si è dimostrata almeno altrettanto efficace di dulaglutide nella prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori, senza però riuscire a dimostrare un vantaggio statisticamente significativo sul comparatore.
Perché il risultato è comunque importante?
La mancata superiorità potrebbe sembrare una delusione, ma il dato va interpretato nel giusto contesto.
Dulaglutide è infatti uno dei GLP-1 receptor agonist con la più robusta evidenza cardiovascolare disponibile.
Dimostrare una performance sovrapponibile a un farmaco già cardioprotettivo rappresenta di per sé un risultato clinicamente rilevante.
Inoltre, tirzepatide ha confermato i vantaggi metabolici già osservati negli studi del programma SURPASS:
- maggiore riduzione dell’emoglobina glicata;
- perdita di peso significativamente superiore;
- miglioramento di diversi fattori di rischio cardiometabolico.
I segnali favorevoli emersi dagli endpoint secondari
Sebbene il protocollo statistico non consentisse test gerarchici di superiorità dopo il mancato raggiungimento dell’endpoint principale, diverse analisi esplorative hanno mostrato segnali favorevoli a tirzepatide.
Particolarmente interessante è stata la riduzione della mortalità per tutte le cause, con un hazard ratio di 0,84 rispetto a dulaglutide.
Successive analisi post-hoc hanno inoltre evidenziato una riduzione significativa di endpoint compositi cardio-renali più ampi, comprendenti mortalità totale, eventi cardiovascolari, ospedalizzazione per scompenso cardiaco e outcome renali. In queste analisi tirzepatide ha mostrato una riduzione del rischio pari al 16% rispetto a dulaglutide (HR 0,84).
Questi risultati suggeriscono che i benefici metabolici più marcati ottenuti con il doppio agonismo GIP/GLP-1 possano tradursi in vantaggi clinici che vanno oltre il semplice controllo glicemico.
Ascolta il podcast dello studio scientifico: SURPASS-CVOT: tirzepatide vs dulaglutide negli outcome CV nel T2DM – A cura di A. Cignarelli, M. Marassi e G. A. Silveriii
I risultati chiave di SURPASS-CVOT
Lo studio SURPASS-CVOT ha dimostrato che tirzepatide è non inferiore a dulaglutide nella prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) nei soggetti con diabete tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica.
L’endpoint primario si è verificato nel 12% dei pazienti trattati con tirzepatide rispetto al 13% di quelli trattati con dulaglutide, confermando una protezione cardiovascolare almeno equivalente a quella di un farmaco già considerato uno standard di riferimento in questo ambito.
Oltre agli outcome cardiovascolari, tirzepatide ha mostrato vantaggi significativi sul controllo metabolico, con una maggiore riduzione dell’emoglobina glicata e una perdita di peso superiore rispetto a dulaglutide.
Sono inoltre emersi segnali favorevoli per quanto riguarda la mortalità totale e alcuni endpoint cardio-renali compositi, suggerendo potenziali benefici che meritano ulteriori approfondimenti.
Quale impatto sulla cura del diabete?
SURPASS-CVOT rappresenta un passaggio importante nell’evoluzione della terapia del diabete tipo 2.
Per la prima volta, un agonista duale GIP/GLP-1 viene confrontato direttamente con un GLP-1 receptor agonist che ha già dimostrato benefici cardiovascolari consolidati.
I risultati rafforzano il ruolo di tirzepatide come opzione terapeutica in grado di affrontare contemporaneamente molteplici aspetti della malattia: controllo della glicemia, riduzione del peso corporeo e protezione cardiovascolare. Questo approccio integrato è particolarmente rilevante in una popolazione in cui il rischio cardiovascolare rappresenta la principale causa di morbilità e mortalità.
Nella pratica clinica, i dati di SURPASS-CVOT potrebbero favorire una maggiore personalizzazione delle scelte terapeutiche, orientando il clinico verso trattamenti capaci non solo di raggiungere gli obiettivi glicemici, ma anche di migliorare il profilo cardiometabolico complessivo del paziente. Lo studio conferma inoltre il progressivo passaggio da una diabetologia centrata esclusivamente sulla glicemia a una medicina orientata agli outcome cardiovascolari, renali e metabolici.
Come interpretare i dati pubblicati sul New England Journal of Medicine?
La pubblicazione di SURPASS-CVOT sul New England Journal of Medicine richiede una lettura attenta dei risultati.
A una prima analisi, il mancato raggiungimento della superiorità statistica di tirzepatide rispetto a dulaglutide sull’endpoint primario potrebbe essere interpretato come un risultato meno favorevole delle attese. In realtà, il messaggio dello studio è più articolato.
Innanzitutto, il confronto non è stato effettuato contro placebo, come avvenuto nella maggior parte dei precedenti studi cardiovascolari nel diabete, ma contro dulaglutide, un farmaco che aveva già dimostrato una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari nello studio REWIND. In questo contesto, dimostrare la non inferiorità rappresenta già un risultato clinicamente rilevante.
Il rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus è risultato infatti sovrapponibile tra i due trattamenti (HR 0,92; IC 95,3% 0,83-1,01), confermando che tirzepatide offre una protezione cardiovascolare almeno equivalente a quella di uno dei GLP-1 receptor agonist con le migliori evidenze disponibili.
Un secondo aspetto riguarda il significato della mancata superiorità statistica.
Il valore dell’hazard ratio inferiore a 1 suggerisce una tendenza favorevole a tirzepatide, ma l’intervallo di confidenza ha oltrepassato di poco la soglia richiesta dal protocollo per dichiarare la superiorità.
Questo non significa assenza di beneficio, bensì che lo studio non ha raccolto prove sufficienti per affermare con certezza statistica che tirzepatide sia superiore a dulaglutide sull’endpoint cardiovascolare primario.
La lettura complessiva dei risultati deve inoltre considerare gli effetti metabolici.
Tirzepatide ha ottenuto riduzioni più marcate dell’emoglobina glicata e del peso corporeo rispetto a dulaglutide, confermando la maggiore efficacia già osservata negli studi del programma SURPASS. Parallelamente, alcune analisi successive hanno evidenziato segnali favorevoli per la mortalità totale e per gli outcome cardio-renali, suggerendo che i benefici clinici del doppio agonismo GIP/GLP-1 potrebbero estendersi oltre il tradizionale endpoint MACE.
Tuttavia, tali risultati devono essere interpretati con prudenza perché derivano da analisi esplorative successive al mancato raggiungimento della superiorità sull’endpoint primario.
In sintesi, SURPASS-CVOT non dimostra che tirzepatide sia superiore a dulaglutide nella prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori, ma conferma che il farmaco possiede una solida sicurezza cardiovascolare e offre vantaggi metabolici superiori.
Per questo motivo, molti esperti considerano il trial un risultato positivo che rafforza il ruolo di tirzepatide nella gestione globale del paziente con diabete tipo 2 e alto rischio cardiovascolare.
Sicurezza
Il profilo di sicurezza è risultato complessivamente coerente con quanto già noto.
Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati più frequenti nel gruppo trattato con tirzepatide, mentre il numero complessivo di eventi avversi gravi è risultato sostanzialmente sovrapponibile tra i due gruppi.
Quali implicazioni per la pratica clinica?
SURPASS-CVOT segna un passaggio importante nell’evoluzione della diabetologia moderna.
Lo studio dimostra che tirzepatide mantiene una protezione cardiovascolare almeno equivalente a quella di dulaglutide in una popolazione ad altissimo rischio cardiovascolare.
Pur non avendo raggiunto la superiorità sul MACE tradizionale, il farmaco ha mostrato vantaggi rilevanti sul controllo metabolico, sul peso corporeo e su diversi endpoint esplorativi, inclusi quelli cardio-renali e la mortalità totale.
Per il clinico, il messaggio è chiaro: nella scelta della terapia per il paziente con diabete tipo 2 e malattia cardiovascolare, tirzepatide rappresenta oggi un’opzione in grado di coniugare efficacia glicemica, riduzione ponderale e sicurezza cardiovascolare comparabile a quella di uno dei GLP-1 RA con le migliori evidenze disponibili.
Fonte Studio: tephen J. Nicholls, M.B., B.S., Ph.D., Imre Pavo, M.D., Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H., John B. Buse, M.D., Ph.D., Stefano Del Prato, M.D., Steven E. Kahn, M.B., Ch.B., A. Michael Lincoff, M.D., +20 , for the SURPASS-CVOT Investigators. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes. Published December 17, 2025. N Engl J Med 2025;393:2409-2420. DOI: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2505928 Link: Journal Club
